Ursachen: Wie entsteht eine Erythrozytose?

Autor:  Prof. Dr. med. Holger Cario, Erstellt am 19.01.2022, Zuletzt geändert: 20.04.2022 https://kinderkrebsinfo.de/doi/e244458

Die Ursachen für eine Erythrozytose sind unterschiedlich. Grundsätzlich unterscheidet man hier zwischen primärer und sekundärer Erythrozytose, wobei Erythrozytosen erworben oder angeboren (kongenital) sein können.

Primäre Erythrozytose: Hier liegen Defekte, die zu einer erhöhten Anzahl von roten Blutkörperchen im Blut führen, in den Blutvorläuferzellen der roten Blutkörperchen vor, sogenannte intrinsische Defekte.

Sekundäre Erythrozytose tritt als Folge auf, wenn bestimmte körpereigene Abläufe, die zur Bildung von roten Blutkörperchen (Erythrozyten) führen, über Maßen angeregt werden. In der Regel ist dafür das Hormon Erythropoetin (EPO) verantwortlich. Erythropoetin ist ein körpereigenes Hormon, das in der Niere gebildet wird und im Knochenmark das Wachstum von roten Blutkörperchen anregt.

Die Ursachen von Erythrozytosen werden nachfolgend entsprechend der Häufigkeit der Erkrankungen dargestellt, beginnend mit der häufigsten Form.

Erworbene Sekundäre Erythrozytosen

Erworbene sekundäre Erythrozytosen sind in der Regel Folge einer zugrundeliegenden Erkrankung, die zu einer verminderten Sauerstoffkonzentration in Blut und Gewebe (Hypoxie) führt.

Die Bildung des Hormons Erythropoetin (EPO) wird in Abhängigkeit von der Verfügbarkeit von Sauerstoff in den EPO-produzierenden Zellen reguliert.

Wenn die Sauerstoffversorgung im Gewebe vermindert ist, kommt es zu einer Erhöhung des Erythropoetins im Blut. Ein Anstieg von Erythropoetin im Blut wiederum bewirkt, dass mehr rote Blutzellen im Knochenmark produziert werden.

Erkrankungen, die mit Sauerstoffmangel in einem Gewebe (Gewebehypoxie) einhergehen (wie chronische Lungenerkrankungen, bestimmte Herzerkrankungen) führen über den Sauerstoffmangel zu einer EPO-Erhöhung und damit zu einer Erythrozytose.

Nieren- oder Lebererkrankungen sind nur selten Ursache einer durch zellulären Sauerstoffmangel (Hypoxie) bedingten EPO-Erhöhung.

Das bedeutet, dass diese Formen der erworbenen sekundären Erythrozytosen auf einer normal funktionierenden Steuerung der EPO-Produktion beruhen.

Erworbene sekundäre Erythrozytosen können auch dadurch entstehen, dass bestimmte Tumorzellen (Krebszellen) ungesteuert EPO produzieren. Das ist vor allem, aber nicht ausschließlich, für Tumore bekannt, die im Rahmen des vererbten Von-Hippel-Lindau-Syndroms entstehen.

Auch für andere angeborene Erkrankungen kann eine sekundäre Erythrozytose Begleitsymptom oder gar erstes Symptom sein. Dazu gehört beispielsweise die Störung des Mangantransports und -stoffwechsels (Mangan ist ein im menschlichen Körper enthaltenes Spurenelement).

Erworbene Primäre Erythrozytose

Die einzige Form der erworbenen primären Erythrozytose wird Polycythaemia vera (PV) genannt. Dabei handelt es sich um eine Erkrankung, bei der die Knochenmarkzellen stark vermehrt sind (eine Myeloproliferative Neoplasie).

Diese Erkrankung betrifft letztlich alle Zellreihen im Knochenmark einschließlich der Vorläuferzellen für weiße Blutkörperchen (Leukozyten) und Blutplättchen (Thrombozyten), die Megakaryozyten. Sie wird durch erworbene genetische Veränderungen (Mutationen) in den Blutstammzellen verursacht.

Im Mittelpunkt stehen dabei Mutationen im JAK2-Gen. Bei der Polycythaemia vera dominiert zwar die Vermehrung der roten Blutkörperchen, letztlich bestimmt aber die Gesamtheit der Veränderungen das klinische Bild. Bei einem Teil der Patienten kann die Erkrankung in eine Leukämie übergehen. Dies ist der Fall, nachdem in den Blutstammzellen noch zusätzliche genetische Veränderungen erworben werden. Bei anderen Patienten kann es im Krankheitsverlauf zur Erschöpfung des Knochenmarkes und dessen faserartigen Umbau kommen (Myelofibrose).

Angeborene Erythrozytosen

Primäre angeborene (kongenitale) Erythrozytose

Die einzige derzeit bekannte Ursache für eine angeborene (kongenitale) primäre Erythrozytose sind Veränderungen (Mutationen) im sogenannten EPOR-Gen, das den genetischen Code für die Erythropoietin-Rezeptoren der Vorläuferzellen der roten Blutkörperchen enthält.

Diese Mutationen führen zu einer dauerhaften Aktivierung des Rezeptors.

Dadurch werden viele Erythrozyten neu gebildet. Da der Reiz für die Produktion von neuem Erythropoietin, ein verminderter Sauerstoffgehalt im Gewebe, nicht vorliegt, wird insgesamt wenig Erythropoietin nachgebildet, und der Erythropoietin-Spiegel im Blut bleibt in der Folge niedrig.

Eine solche EPOR-Mutation, die zu einer Erythrozytose führt, wurde interessanterweise bei einem sehr erfolgreichen Wintersportler der 1960er Jahre entdeckt, der in seiner aktiven Zeit trotz eines sehr hohen Hämoglobingehaltes allen Doping-Gerüchten trotzen konnte.

Sekundäre Erythrozytose durch Veränderungen am Hämoglobin

Die angeborenen (kongenitalen) Erythrozytosen durch Veränderungen am Hämoglobin konnten als erste ursächlich aufgeklärt werden: Sie sind auf eine verstärkte Sauerstoffanbindung an den roten Blutfarbstoff (Hämoglobin) aufgrund von Mutationen im alpha- oder beta-Globin-Gen des Hämoglobins zurückzuführen.

Die Sauerstoffanbindung, auch als Sauerstoffaffinität bezeichnet, drückt aus, wie gut das Hämoglobin den Sauerstoff im Blut bindet.

Es gibt mehr als 200 bekannte Hämoglobinvarianten, die zu einer erhöhten Sauerstoffaffinität führen, von denen allerdings weniger als ein Drittel zu einer sekundären Erythrozytose führen.

Ursache für diese Form der Erythrozytose ist die verminderte Sauerstoffabgabe ins Gewebe. Das Hämoglobin kann den gebundenen Sauerstoff nicht an das Gewebe abgeben und in der Folge wird das Gewebe schlechter mit Sauerstoff versorgt, es kommt zu einer Hypoxie.

Diese Hypoxie (Sauerstoff-Unterversorgung) betrifft auch die Zellen, in denen die sauerstoffabhängig regulierte Erythropoetin-Produktion erfolgt. Verringerter Sauerstoffgehalt führt zu einer vermehrten Herstellung (Synthese ) des Hormons Erythropoietin und dies wiederum zu einer gesteigerten Produktion von Erythrozyten im Knochenmark, also zur Erythrozytose.

Ein ähnlicher Mechanismus liegt bei den nur in wenigen Familien beschriebenen genetischen Erkrankungen vor, die zu einer Verminderung von 2,3-Diphosphoglycerat in den Erythrozyten führen (Diphosphoglyceratmutase - BPGM-Mangel). Der Mangel des 2,3-Diphosphoglycerat bewirkt, dass sich der Sauerstoff sehr fest an das Hämoglobin bindet und nicht an das Gewebe abgegeben wird.

Andere angeborene sekundäre Erythrozytosen

Eine Gruppe von angeborenen sekundären Erythrozytosen, die vereinzelt auch Merkmale primärer Formen aufweisen, wurde in den letzten 20 Jahren näher beschrieben. Sie umfasst Erythrozytosen aufgrund von Veränderungen in Genen beziehungsweise Proteinen, die eine wichtige Rolle für die sauerstoffabhängige Regulation der EPO-Synthese spielen. Dazu gehören Mutationen im von-Hippel-Lindau-Gen (VHL), im EGLN1-Gen (kodiert die Prolylhydroxylase 2 = PHD2) sowie im EPAS1-Gen (kodiert den Hypoxie-induzierbaren Faktor 2-alpha = HIF2α).

Umfangreichere Daten zum Krankheitsbild und zur Behandlung liegen hauptsächlich für die häufigste Form der VHL-assoziierten Erythrozytose, der sogenannten „Chuvash-Polyzythämie“ vor. Patienten mit dieser Erkrankung haben vielfältige Krankheitssymptome, die einerseits auf die Erythrozytose selbst, andererseits auch auf andere, durch den genetischen Defekt bedingte Veränderungen zurückzuführen sind.