Behandlung: Wie werden Patienten mit einer Erythrozytose behandelt?

Autor:  Prof. Dr. med. Holger Cario, Zuletzt geändert: 20.04.2022 https://kinderblutkrankheiten.de/doi/e244537

Normalerweise wird (mit Ausnahme der Polycythaemia vera) die Behandlung einer Erythrozytose bei Kindern und Jugendlichen dann erwogen, wenn entweder behandlungspflichtige Krankheitszeichen („Hyperviskositätssymptome“, siehe Krankheitszeichen) oder gar Komplikationen (Infarkt‎e, Thrombose‎n) auftreten. Eine feste Indikation, mit einer Behandlung aufgrund eines bestimmten Hämoglobin‎-Gehaltes oder Hämatokrit‎s zu beginnen, gibt es nicht (mit Ausnahme der Polycythaemia vera).

Therapie erworbener sekundärer Erythrozytosen

Hinsichtlich der Therapie von erworbenen sekundären Erythrozytosen sollte in erster Linie die Grunderkrankung behandelt werden.

Eine Erythrozytose infolge Lungen-, Herz- oder Nierenerkrankungen (pulmonaler, kardialer oder renaler Erkrankungen) ist häufig als Ausgleich zur Vermeidung einer stärkeren Gewebe‎-Hypoxie‎ entstanden, so dass sich eine einseitige Beseitigung des „Symptoms“ Erythrozytose negativ auf den Gesamtverlauf auswirken könnte. Eine wirksame Therapie der Grunderkrankung führt zur Normalisierung der Blutbild‎-Parameter.

Bei sekundären Erythrozytosen infolge einer Erythropoetin‎-produzierenden Tumorerkrankung erfolgt in der Regel eine chirurgische Entfernung des Tumors.

Angeborene Erythrozytosen

Aufgrund der Seltenheit dieser Erkrankungen gibt es keinerlei systematische Untersuchungen zu Möglichkeiten und Wirksamkeit der Behandlung. Für einzelne Formen (zum Beispiel aufgrund von EPOR-Mutation‎en) stellt die Aderlasstherapie (siehe unten) sicher eine erfolgversprechende Möglichkeit dar.

Bei angeborenen sekundären Erythrozytosen infolge einer zu engen Bindung von Sauerstoff an den roten Blutfarbstoff, das Hämoglobin‎, ist es ebenfalls nicht sinnvoll, die Zahl der Erythrozyten‎ zu vermindern. Auch hier liegt eine sogenannte „Erfordernis-Erythrozytose“ vor, so dass eine einfache Absenkung des Hämoglobingehaltes nicht möglich ist, da sonst die Sauerstoffversorgung der Organe nicht mehr ausreichend gegeben ist (siehe auch „Ursachen“).

Im Falle kritischer Symptome infolge einer Erythrozytose aufgrund einer verstärkten Hämoglobin-Sauerstoff-Bindung (Sauerstoff-Affinität) besteht einzig die Möglichkeit einer Austauschtransfusion‎, bei der die mit dem pathologischen (krankhaft veränderten) Hämoglobin beladenen roten Blutkörperchen durch solche mit normalem Hämoglobin ersetzt werden.

Bei anderen Formen der Erythrozytose (zum Beispiel VHL- oder EPAS1-assoziiert) kann eine Aderlasstherapie eher negative Folgen für den weiteren klinischen Verlauf haben (zum Beispiel Entwicklung eines hohen arteriell‎en Drucks im Lungenkreislauf (pulmo‎nale Hypertension).

Polycythaemia vera (PV)

Die einzige Form einer Erythrozytose, für die es zumindest im Erwachsenenalter (nicht bei Kindern) sowohl langjährige umfassende Erfahrungen als auch systematische klinische Studien zur Behandlung gibt, ist die Polycythaemia vera.

Für Erwachsene mit niedrigem Risiko (basierend auf Alter und Fehlen von thromboembolisch‎en Komplikationen) besteht die Basisbehandlung in einer Aderlasstherapie (siehe unten): Hier ist das Ziel den Hämatokrit (Hkt) auf unter 45 Prozent bei Männern und unter 43 Prozent bei Frauen zu reduzieren, in Kombination mit einer niedrigdosierten ASS („Aspirin“) -Therapie (siehe unten „Therapeutisches Verfahren: ASS“).

Zu beachten ist dabei die mögliche Verstärkung einer Blutungsneigung durch ASS, wenn parallel sehr hohen Thrombozyten‎zahlen vorliegen, wie es bei einigen PV-Patienten der Fall ist. Bei Kindern wiederum ist man zurückhaltend mit der Anwendung von ASS, wegen des potentiellen Risikos an einem Reye-Syndrom‎ zu erkranken.

Erwachsene PV-Patienten mit höherem Risiko erhalten eine sogenannte zytoreduktiv‎e Therapie. Das Standardmedikament hierfür ist Hydroxycarbamid (siehe unten „Therapeutisches Verfahren: Hydroxycarbamid“).

Auch wenn dieses Medikament inzwischen aus der Anwendung bei vielen Kindern mit anderen Erkrankungen (Sichelzellkrankheit) gut bekannt ist, wird im Allgemeinen bei Kindern und Jugendlichen mit PV diesbezüglich eher Zurückhaltung empfohlen. Das Medikament könnte unerwünschte Nebenwirkungen auslösen wie eine verminderte Fruchtbarkeit von Männern oder Schäden in der Schwangerschaft bei Frauen.

Alternativ wird bei Erwachsenen alpha-Interferon‎, inzwischen in der Regel in pegyliert‎er Form, als subkutan‎e Injektion‎ eingesetzt. Dies wird auch von den meisten Hämatologen als Therapie der Wahl für Kinder und Jugendliche mit PV angesehen. Zu guter Letzt wird bei Erwachsenen mit unzureichendem Ansprechen auf die genannten Standardtherapien das Medikament Ruxolitinib oder einer der neueren JAK-Inhibitor‎en eingesetzt. Diese Medikamente greifen gezielt in Signalwege ein, die bei der PV von Bedeutung sind. Erfahrungen in der Langzeitbehandlung von Kindern gibt es nicht.

Einzelne therapeutische Verfahren

Aderlasstherapie

Bei der Aderlasstherapie wird den Betroffenen Vollblut entnommen. Der Einsatz erfolgt vor allem bei der Polycythaemia vera (PV). Ziel bei Erwachsenen ist die Aufrechterhaltung eines Hämatokrits (Hkt) kleiner 45 Prozent bei Männern und 43 Prozent bei Frauen. Bei Kindern und Jugendlichen gilt entsprechend der Wert des Altersnormalbereichs.

Die Durchführung erfolgt in der Regel mit der Entfernung von ca. 7 ml pro kg Körpergewicht Blut pro Aderlass und Ersatz durch kristalline Lösung wie Kochsalzlösung beziehungsweise (bei älteren Patienten) als Trinkmenge.

Bis zum erstmaligen Erreichen des Therapieziels sind zu Beginn oft wöchentliche bis zweiwöchentliche Aderlässe erforderlich, später reichen größere Intervalle.

Außer bei PV als Dauertherapie ist die Aderlasstherapie gegebenenfalls auch bei Erythrozytose aufgrund von EPOR-Mutationen oder EPO-Mutationen möglich und sinnvoll.

Bei anderen angeborenen Erythrozytosen ist sie allenfalls als Akuttherapie sinnvoll. Sie kann zum Beispiel bei Chuvash-Polyzythämie und verwandten Erythrozytosen gegebenenfalls zu erhöhtem Komplikationsrisiko führen. (zum Beispiel therapiebedingter Eisenmangel, Verstärkung der pulmonalen Hypertension).

Hydroxycarbamid (HU)

Hydroxycarbamid ist wirksam bei Polycythaemia vera (PV). Bei Erwachsenen gibt es allerdings eine anhaltende Diskussion, ob eine HU-Behandlung bei PV mit einem erhöhten Leukämie‎-Risiko verbunden ist.

Außerdem kann HU eine Störung der Fruchtbarkeit (Männer) und das Risiko von Schäden am ungeborenen Kind bewirken. Daher ist die Behandlung bei Kindern mit PV eher zurückhaltend anzuordnen. Eine Ausnahme gibt es: Patienten, die zum Beispiel nach Organtransplantation keine Interferon‎therapie erhalten können, können auch mit HU behandelt werden. In einzelnen Fällen wird HU auch bei Erythrozytosen anderer Ursache eingesetzt.

Pegyliertes Interferon-alpha

Es gibt für erwachsene Patienten mit Polycythaemia vera (PV) inzwischen eine Reihe von klinischen Studien, die belegen, dass pegyliert‎es Interferon‎-alpha (peg-IFN) 2a oder b zu einer guten Kontrolle der PV bis hin zu molekular‎en Remission‎ (bezüglich der JAK2-Mutation‎) führen kann.

Bei den herkömmlichen Medikamenten erfolgt hierzu eine wöchentliche subkutan‎e Injektion‎. Inzwischen wurde auch ein peg-IFNα 2b-Präparat zugelassen, bei dem in der Regel eine zweiwöchentliche Verabreichung ausreichend ist. Aus Sicht der meisten Hämatologen, die Kinder und Jugendliche mit PV behandeln, stellt pegyliertes Interferon-alpha (peg-IFNα) 2a oder b die Therapie der Wahl bei diesen Patienten dar.

Acetylsalizylsäure (ASS, Aspirin)

Bei Erwachsenen mit Polycythaemia vera (PV) haben klinisch‎e Studien gezeigt, dass Patienten unter Aderlass von der zusätzlichen ASS-Therapie hinsichtlich des Auftretens von thromboembolische‎n Komplikationen profitieren.

Klinische Beobachtungen sprechen für eine Wirksamkeit von ASS bei Auftreten von Hyperviskositätssymptomen (siehe auch: „Krankheitszeichen“) infolge von Mikrozirkulationsstörungen, auch unabhängig von einer Aderlasstherapie. So kommt eine ASS-Therapie auch für die Formen einer Erythrozytose in Frage, bei der eine Aderlasstherapie allenfalls von fraglichem Nutzen, wenn nicht gar kontraindiziert ist.

Insbesondere bei kleinen Kindern bestehen seitens der Kinderärzte Vorbehalte gegenüber einer ASS-Therapie aufgrund des in diesem Alter beschriebenen Reye-Syndroms. Auch wenn dieser Zusammenhang insbesondere bei niedrig dosierter Therapie zumindest umstritten ist, lässt er sich derzeit nicht vollständig ausschließen. Damit bleibt der Beginn einer ASS-Therapie eine individuell zu treffende Entscheidung.

Ruxolitinib

Ruxolitinib ist ein Arzneistoff, der die Januskinasen JAK1 und JAK2 hemmt. Die Einführung der Behandlung mit diesem JAK1/2-Inhibitor‎ stellte einen entscheidenden Schritt in der Behandlung von Patienten mit myeloproliferativen Neoplasien einschließlich der Polycythaemia vera dar (siehe auch „Ursachen“), bei denen ein Gen‎defekt Ursache für die krankhafte Vermehrung von Blutzellen verantwortlich ist.

Ruxolitinib ist für die Zweitlinientherapie der Polycythaemia vera (PV) bei Intoleranz oder Resistenz‎ auf Hydroxycarbamid (HU) zugelassen.

Ruxolitinib führt zur Kontrolle der gesteigerten Bildung von Blutzellen, insbesondere von Erythrozyten‎ (Hämatokrit‎) bei insgesamt guter Verträglichkeit. Weitere positive Effekte sind die Rückbildung von Müdigkeit und Juckreiz und anderen PV-assoziierten Symptomen mit deutlicher Verbesserung der Lebensqualität.

Ruxolitinib wurde auch bei einzelnen, wenigen Patienten mit von-Hippel-Lindau (VHL)-assoziierter Erythrozytose im Rahmen individueller Heilversuche eingesetzt. Es führte bei diesen Patienten zu einer Besserung des Blutbild‎es und auch zur allgemeinen klinischen Besserung

Andere Medikamente

Andere mögliche medikamentöse Ansätze könnten sich aus der Übertragung von Erfahrungen mit der Behandlung von Erythrozytosen nach Nierentransplantation ergeben. Hier erwiesen sich vor allem ACE-Hemmer (zum Beispiel Enalapril) und AT1R-Blocker (zum Beispiel Losartan), sonst als Medikamente gegen Bluthochdruck eingesetzt, als wirksam. In geringerem Ausmaß hat auch Theophyllin, ein Medikament gegen Asthma, Wirkung gezeigt.

Experimentelle Daten zeigen, dass wahrscheinlich auch ein anderes, primär in der Kardiologie‎ eingesetztes Medikament, Digoxin, einen Einfluss auf die bei einigen Formen der Erythrozytosen fehlgesteuerte, sauerstoffabhängige Erythropoetin‎-Regulation haben könnte (siehe „Ursachen“). Bisher gibt es hierzu keine klinischen Erfahrungen.

Aktuelle Entwicklungen im Bereich der Onkologie führten kürzlich zur Zulassung von einem HIF2-alpha-Inhibitor (Hemmer) für die Behandlung des Von-Hippel-Lindau -assoziierten Nierenzell-Karzinoms. Dieser erwies sich auch in einem experimentellen Tiermodell zu angeborenen Erythrozytosen als wirksam und könnte – nach erfolgreicher weiter klinischer Untersuchung in Studien– eine zentrale Rolle in der Behandlung der meisten auf dieser Pathogenese‎ beruhenden Erythrozytosen spielen.

Eine hämatopoetische Stammzelltransplantation‎, in der Regel von einem HLA‎-identischen Familienspender, kommt insbesondere für Kinder und Jugendliche Patienten mit Polycythemia vera mit kompliziertem Verlauf in Frage.